Una combinación de tres fármacos prolonga la vida de ratones viejos y ataca simultáneamente células senescentes y tumorales
Un experimento de la Universidad de California en Berkeley abre una nueva vía para atacar dos procesos relacionados con el envejecimiento
Un equipo de investigadores de la University of California, Berkeley ha desarrollado una combinación experimental de tres fármacos que ha conseguido atacar simultáneamente células senescentes y células cancerosas, mejorar el rendimiento físico y prolongar la supervivencia de ratones envejecidos. El trabajo, publicado en Aging, está liderado por Zachery R. Robinson e Irina M. Conboy y se basa en una estrategia especialmente interesante para la gerociencia: aprovechar una vulnerabilidad metabólica que comparten muchas células tumorales y senescentes. La combinación, denominada DMA, utiliza dicloroacetato (DCA), metformina y una dosis reducida de navitoclax —ABT-263—. Navitoclax lleva años despertando interés como senolítico y agente antitumoral porque puede favorecer la eliminación de determinadas células senescentes y cancerosas, pero su utilización está limitada por efectos adversos relacionados especialmente con la reducción de plaquetas. Los investigadores intentaron resolver precisamente ese problema reduciendo aproximadamente diez veces la dosis de navitoclax utilizada en otros contextos experimentales y combinándola con dos sustancias capaces de alterar el metabolismo energético celular.
La lógica biológica es especialmente interesante. Las células senescentes son células que han dejado de dividirse pero permanecen metabólicamente activas y pueden liberar moléculas inflamatorias agrupadas bajo el concepto senescence-associated secretory phenotype (SASP). Su acumulación con la edad se relaciona con inflamación crónica, deterioro de tejidos y diferentes patologías asociadas al envejecimiento. Muchas células cancerosas presentan, por otra parte, alteraciones metabólicas que les permiten crecer rápidamente pero que también pueden generar vulnerabilidades. Los investigadores observaron que las células senescentes y determinadas células tumorales tenían menor flexibilidad para responder cuando la combinación DMA reducía drásticamente su disponibilidad de ATP, la principal moneda energética de la célula. Las células sanas mostraron mayor capacidad para adaptarse a esta presión metabólica. En experimentos in vitro, DMA eliminó células senescentes producidas mediante distintos tipos de estrés y redujo la viabilidad de líneas celulares de cáncer cervical, mamario y colorrectal, incluyendo determinadas células de cáncer de mama relativamente resistentes al navitoclax utilizado aisladamente. Al mismo tiempo, preservó en gran medida fibroblastos sanos, precursores neuronales, hepatocitos y mioblastos humanos.
El objetivo: mantener el efecto del navitoclax reduciendo uno de sus principales problemas
Uno de los resultados que merece especial atención es el relacionado con las plaquetas. En los experimentos descritos, una dosis convencional elevada de ABT-263 de 50 mg/kg redujo el recuento plaquetario más de un 50 %, mientras la combinación DMA utilizó aproximadamente 5 mg/kg de ABT-263 y no produjo la misma reducción marcada. La trombocitopenia constituye precisamente uno de los obstáculos que han limitado el desarrollo clínico del navitoclax como senolítico. Si una estrategia combinada consiguiera mantener actividad contra células senescentes utilizando cantidades mucho menores del fármaco, podría ofrecer una vía interesante para futuros desarrollos. Sin embargo, los resultados actuales proceden de cultivos celulares y modelos animales y no permiten concluir que la misma relación entre eficacia y toxicidad vaya a reproducirse en seres humanos.
Los ratones tratados mejoraron físicamente y vivieron más tiempo
La parte que ha despertado mayor atención está en los experimentos realizados con animales envejecidos. Los tratamientos de corta duración mejoraron la resistencia de los ratones en pruebas de cinta sin aumentar aparentemente la fragilidad ni reducir la fuerza. En otro protocolo, los investigadores comenzaron el tratamiento intermitente alrededor de los 18 meses de edad y observaron una prolongación media de la supervivencia posterior al inicio del tratamiento de aproximadamente 102,6 días, equivalente a un incremento del 41,7 % del periodo de supervivencia posterior a la intervención frente al grupo control. Esta última cifra debe interpretarse correctamente: no significa que los ratones vivieran un 41,7 % más desde su nacimiento. Otra forma de expresar los resultados globales sitúa la extensión de la vida total aproximadamente en el entorno del 12 %. La diferencia es importante para evitar titulares que exageren el resultado.
El trabajo resulta especialmente interesante porque conecta dos de los grandes problemas del envejecimiento: acumulación de células senescentes y aumento del riesgo de cáncer. Eliminar células senescentes indiscriminadamente tampoco es necesariamente deseable, ya que la senescencia participa en procesos fisiológicos como reparación de tejidos y supresión tumoral en determinados contextos. El reto consiste en encontrar intervenciones capaces de reducir acumulaciones perjudiciales sin alterar funciones necesarias. La estrategia de Berkeley intenta hacerlo explotando diferencias metabólicas entre células deterioradas y células sanas, pero serán necesarios muchos más estudios de seguridad, dosificación, mecanismos y toxicidad antes de plantear una posible aplicación humana.
La gerociencia intenta tratar mecanismos compartidos por múltiples enfermedades
La importancia empresarial y científica del estudio va más allá de estos tres fármacos. La medicina tradicional desarrolla habitualmente tratamientos diferentes para cáncer, enfermedad cardiovascular, neurodegeneración, fragilidad o diabetes. La gerociencia plantea una hipótesis distinta: si varios de esos trastornos comparten mecanismos relacionados con el envejecimiento biológico, intervenir sobre determinados mecanismos podría influir simultáneamente sobre varias patologías. Senescencia celular, disfunción mitocondrial, inflamación crónica y alteraciones metabólicas se encuentran entre los procesos que están siendo investigados.
Para farmacéuticas, biotech e inversores, esto abre una categoría potencialmente enorme, pero también de riesgo elevado: medicamentos dirigidos a mecanismos del envejecimiento y no exclusivamente a una enfermedad individual. El experimento de Berkeley no demuestra que DMA prolongue la vida humana ni justifica utilizar por cuenta propia ninguno de estos medicamentos con fines de longevidad. Lo que demuestra es que atacar simultáneamente vulnerabilidades metabólicas de células senescentes y tumorales puede producir efectos interesantes en modelos preclínicos.
La carrera de la longevidad farmacológica todavía está en sus primeras etapas. Pero cada estudio como este acerca el sector a una pregunta que hace apenas unas décadas parecía ciencia ficción: si comprendemos suficientemente bien la biología del envejecimiento, ¿podremos intervenir sobre algunos de sus mecanismos para prolongar no únicamente la vida, sino los años vividos con buena función?
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